Um estudo de revisão publicado neste mês na Cochrane Library, base de dados internacional de análise de estudos clínicos, aponta ausência de efeito clinicamente significativo em medicamentos contra o Alzheimer que visam reduzir as placas da proteína beta-amiloide no cérebro. Essa classe de remédios tem como objetivo retardar o declínio cognitivo dos pacientes. Dois desses medicamentos (Donanemabe e Lecanemabe) já foram aprovados para uso no Brasil.
A proteína beta-amiloide é produzida naturalmente no cérebro, mas no Alzheimer ela se acumula de forma anormal entre os neurônios. Esse acúmulo prejudica a comunicação entre essas células e pode levar à sua morte, processo que contribui para o desenvolvimento da doença.
A análise reuniu 17 ensaios clínicos sobre diferentes fármacos e concluiu que, embora eles reduzam as placas amiloides, não há impacto relevante na capacidade dos pacientes de realizar atividades cotidianas. A maioria desses fármacos nem chegou a se tornar medicamentos. O estudo descreve os efeitos como “pequenos, na melhor das hipóteses”.
Neurologistas ouvidos pela Folha avaliam que a revisão tem limitações ao não separar moléculas que fracassaram daquelas que deram origem a medicamentos aprovados, como lecanemabe (Leqembi) e donanemabe (Kisunla), autorizados pela Anvisa (Agência Nacional de Vigilância Sanitária). Para os médicos, embora os efeitos sejam modestos, essas terapias ainda representam ganho clínico para os pacientes.
A revisão da Cochrane seguiu o padrão de estudos desse tipo, incluindo 17 ensaios clínicos de fase 3, com duração mínima de um ano, feitos, no total, com 20.342 pacientes nas fases iniciais da doença de Alzheimer.
As pesquisas incluídas na revisão avaliaram o uso de anticorpos monoclonais —proteínas produzidas em laboratório para imitar os anticorpos naturais do sistema imunológico— direcionados à proteína beta-amiloide, sempre em comparação com placebo ou ausência de tratamento. As terapias anti-amiloide se ligam às placas dessa proteína no cérebro e estimulam sua remoção.
No estudo, os pesquisadores afirmam que os medicamentos não oferecem um equilíbrio favorável entre benefícios e riscos para os pacientes com Alzheimer leve. A análise identificou aumento significativo de alterações cerebrais detectadas em exames, conhecidas como ARIA, que incluem inchaço e pequenos sangramentos no cérebro.
No caso do inchaço cerebral, a ocorrência foi de 119 casos por mil pessoas tratadas, contra 12 por mil no grupo controle. As micro-hemorragias também apresentaram aumento relevante, chegando a ser cerca de duas vezes mais comuns nos pacientes que recorrem a terapias anti-amiloide.
Em artigo de opinião publicado na revista The Lancet, pesquisadores da University College London argumentam que agrupar medicamentos com mecanismos e resultados tão distintos pode levar a conclusões enganosas. Isso porque os estudos com resultados negativos —que representam 15 dos 17 analisados— puxam o resultado positivo para baixo.
Procurados, os autores do estudo publicado na Cochrane compartilharam com a reportagem o vídeo de uma entrevista coletiva realizada com jornalistas de diversos países durante a divulgação da pesquisa. Na ocasião, reforçaram que, embora aprovados por agências reguladoras, lecanemabe e donanemabe não apresentam benefícios clínicos relevantes.
Segundo os pesquisadores, um resultado “estatisticamente significativo” —isto é, que mostra diferença nos números— não necessariamente indica uma melhora perceptível para o paciente.
Para medir isso, eles utilizaram a chamada Diferença Mínima Clinicamente Importante (MCID, na sigla em inglês), um indicador que define o menor benefício que faz diferença no dia a dia. De acordo com a revisão, os efeitos dos dois medicamentos ficam bem abaixo desse patamar.
Na entrevista coletiva, o epidemiologista Francesco Nonino, do Instituto de Ciências Neurológicas de Bolonha, na Itália, afirmou que os resultados desses fármacos são “perfeitamente condizentes” com a média encontrada na metanálise que incluiu substâncias que não chegaram a se tornar medicamentos. Dizem que os dois remédios permanecem aquém do que seria considerado clinicamente relevante.
Os autores também afirmaram que novos estudos com esses mesmos anticorpos dificilmente mudarão o cenário atual e defendem que a pesquisa passe a explorar outros mecanismos da doença.
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Especialistas criticam metodologia
O neurologista Norberto Frota, diretor científico da ABRAz (Associação Brasileira de Alzheimer), reforça que a principal crítica ao estudo está na forma como diferentes terapias anti-amiloide foram analisadas em conjunto. “É como misturar frutas diferentes”, diz, apontando risco de viés nas conclusões.
Para Elisa Resende, coordenadora do Departamento Científico de Cognição e Envelhecimento da ABN (Academia Brasileira de Neurologia), essa escolha metodológica acaba diluindo os resultados. Ela ressalta que boa parte das moléculas incluídas já havia falhado em estudos anteriores, enquanto os medicamentos mais novos mostram benefício —ainda que modesto. “Quando junta tudo, o efeito fica muito pequeno”, afirma.
Apesar das críticas, há consenso de que os medicamentos mais recentes têm efeito limitado, mas existente. Segundo o geriatra e psiquiatra Ivan Aprahamian, diretor científico da SBGG (Sociedade Brasileira de Geriatria e Gerontologia), trata-se de um benefício pequeno, que não é perceptível no curto prazo, mas que pode desacelerar a progressão da doença ao longo de meses ou anos, um avanço considerado relevante em uma área com poucas opções terapêuticas.
Para os especialistas, uma revisão mais adequada deveria separar os medicamentos por mecanismo de ação e resultados clínicos, distinguindo moléculas que falharam das que demonstraram benefício, além de considerar as diferenças de desenho e população dos estudos, para evitar a diluição dos efeitos reais das terapias mais recentes.
Autor: Folha
